COVID-19: ¿De dónde podría surgir la próxima variante de preocupación?

Entrevista sobre la aparición de nuevas variantes del SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, a tres investigadores del proyecto END-VOC: François Balloux, director del Instituto de Genética del University College de Londres, y sus colegas Lucy van Dorp y Damien Richard.

SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19, ha demostrado una notable capacidad para adaptarse a su huésped humano en un corto periodo de tiempo. Desde los primeros días de la pandemia, François Balloux, director del Instituto de Genética del University College de Londres, y sus colegas Lucy van Dorp y Damien Richard, han estado vigilando de cerca al virus. Forman parte del proyecto END-VOC, financiado por la Unión Europea, cuyo objetivo es evaluar la circulación y el impacto de las variantes emergentes del SARS-CoV-2. En esta entrevista, nos ofrecen una valiosa explicación sobre lo que está impulsando la evolución del virus y lo que cabe esperar en el futuro.

Empecemos por definir el término “variante” viral

Lo que llamamos variante es más restrictivo de lo que la mayoría de la gente o los medios de comunicación tienen en mente. Utilizamos el término para describir las "variantes de preocupación" (VoC por sus siglas en inglés) del SARS-CoV-2 señaladas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) porque esos linajes demostraron ser más transmisibles, más virulentos y/o mejores para evadir la inmunidad previa. Hasta la fecha se han identificado cinco VoC y todas ellas han recibido una letra griega: alfa, beta, gamma, delta y ómicron. Pi, la siguiente variante en la lista, probablemente no se parecerá a ómicron ni a ninguno de sus sublinajes (incluido XBB1.5). Un criterio para definir una VoC debería ser que llegue a dominar sobre los otros linajes de SARS-CoV-2 en circulación.

¿Cuál es la situación actual de las variantes de SARS-CoV-2?

Desde que saltó a la población humana a finales del 2019, el SARS-CoV-2 ha evolucionado en una multitud de linajes. La gran mayoría han sido apenas notables y la mayoría desaparecieron. Unos pocos, sin embargo, tuvieron mucho éxito y dominaron a nivel regional o mundial, antes de ser desplazados a su vez por otros linajes. En la actualidad, solo ómicron circula activamente entre los humanos. Sin embargo, cabe destacar que ómicron ha dominado en el mundo desde finales de 2021 y ahora comprende una gran diversidad de subvariantes, incluyendo BA.1, BA.2 y BA.5 (y sus descendientes como XBB.1, que resultó de una recombinación de dos linajes BA.2).

¿Ha aumentado la tasa de mutación del virus SARS-CoV-2 desde que comenzó la pandemia? Si es así, ¿por qué?

La tasa de mutación se refiere al número de cambios genéticos que se producen por unidad de tiempo. Las primeras estimaciones de la tasa de mutación del SARS-CoV-2 sugerían la acumulación de unas dos mutaciones al mes por genoma (similar a otros coronavirus humanos). Esto es bastante lento para un virus de ARN: dos a seis veces menos que el virus de la gripe, por ejemplo. Hay evidencia diversa sobre si la tasa de mutación del SARS-CoV-2 ha variado significativamente desde el inicio de la pandemia. Algunas regiones del genoma, por ejemplo la proteína Spike que permite al virus infectar a las células huésped, adquieren mutaciones más fácilmente que otros genes. Además, el sistema inmunitario innato del huésped puede causar directamente mutaciones en el genoma del SARS-CoV-2 mediante la acción de determinadas enzimas. Pero el número de sitios diana para estas enzimas es finito, por lo que se espera que este efecto se estabilice con una transmisión sostenida entre humanos. Así que la respuesta es: no estamos seguros. Cabe destacar que la aparición de los linajes alfa, delta y ómicron estuvo acompañada de una explosión de nuevas mutaciones que permitieron al virus ser más transmisible (alfa, delta) o escapar mejor a la inmunidad generada por la vacunación o la infección por linajes anteriores (ómicron).

¿Cuánto margen queda para más mutaciones del virus SARS-CoV-2, sobre todo en la proteína Spike?

En esta fase de la evolución del SARS-CoV-2 han aparecido todas las mutaciones posibles en todas las posiciones del genoma viral, incluida la proteína Spike. De hecho, la mayoría de estas mutaciones han aparecido varias veces en linajes no relacionados. Cualquier mutación que confiera una ventaja al virus ya debe haber alcanzado una alta frecuencia a día de hoy. Sin embargo, existen dos complicaciones importantes. En primer lugar, las mutaciones no son independientes. Así, a medida que el SARS-CoV-2 siga evolucionando, existe la posibilidad de que algunas mutaciones tomen ventaja en el futuro porque funcionan bien en combinación con otras mutaciones. En segundo lugar, las presiones selectivas sobre el virus cambian constantemente, ya que la inmunidad del huésped se construye mediante la vacunación repetida contra la COVID-19 y la infección con nuevos linajes de SARS-CoV-2. A medida que el paisaje inmunitario de la población va cambiando, es probable que nuevas mutaciones en la proteína Spike tomen ventaja, aunque no lo hubieran hecho antes.

¿Cómo se espera que siga evolucionando el SARS-CoV-2? ¿Se está volviendo predecible?

La evolución de virus respiratorios como el SARS-CoV-2 es un proceso complejo definido no solo por la genética del virus, sino también por el nivel de inmunidad de la población. No obstante, algunas propiedades emergentes del SARS-CoV-2 nos sirven para predecir su evolución futura. En particular, a lo largo de la pandemia, la ventaja selectiva ha pasado de las mutaciones que mejoran la transmisibilidad a las que ayudan a evadir la inmunidad previa. La evolución inicial del virus tendía hacia lo primero, con alfa como buen ejemplo de una VoC con mayor potencial de transmisión comparado con el linaje original. Sin embargo, a medida que más y más personas adquieren inmunidad a través de la infección, la vacunación contra la COVID-19 o ambas, la presión selectiva sobre el virus ha pasado de ser simplemente más transmisible a escapar a la inmunidad del huésped. La evolución viral puede producirse a través de cambios grandes (‘salto’ antigénico) o pequeños (deriva antigénica). La aparición de ómicron a finales del 2021 representa un salto antigénico: de un golpe, adquirió numerosas mutaciones que le permitieron eludir en gran medida el reconocimiento por los anticuerpos neutralizantes generados por la vacunación o la infección por variantes anteriores. Desde que ómicron se volvió dominante, ha evolucionado por deriva antigénica, en la que el virus adquiere lenta pero constantemente mutaciones individuales que le confieren una mejor capacidad de evadir la inmunidad. Este patrón coincide en gran medida con el de otros coronavirus endémicos y es mucho más manejable, ya que las sucesivas oleadas de casos siguen siendo moderadas y tienden a ser estacionales. Sin embargo, no se pueden descartar futuros saltos antigénicos del SARS-CoV-2 y la aparición de una nueva variante de preocupación.

¿De dónde puede surgir una nueva variante de preocupación (es decir, Pi) del virus de la COVID? 

Actualmente, todos los linajes emergentes evolucionan a partir de ómicron. Sin embargo, antes de ómicron, todas las demás VoC eran evolutivamente distintas (ninguna nueva VoC se ha originado a partir de la que dominaba antes). Por tanto, es posible que la próxima VoC surja fuera de los linajes que actualmente están en el radar. Basándonos en lo que hemos visto, un escenario que debemos vigilar de cerca son las infecciones crónicas de COVID-19 en pacientes que suelen estar inmunodeprimidos. Esta situación proporciona al virus un periodo de tiempo prolongado durante el cual puede adquirir combinaciones singulares de mutaciones. Lo que sospechamos que está ocurriendo es que muchas mutaciones que serían deletéreas de forma aislada pueden acumularse durante las infecciones crónicas y formar combinaciones favorables. Así, el virus SARS-puede alcanzar un ‘pico’ de aptitud que no podría haber logrado mediante la transmisión entre huéspedes inmunocompetentes. Es el escenario propuesto para la aparición de alfa y ómicron. Otro escenario que requiere una estrecha vigilancia son los reservorios animales. De hecho, se ha visto que el SARS-CoV-2 puede infectar a una variedad de mamíferos, entre ellos el visón y el ciervo de cola blanca. Para mitigar la transmisión en granjas de visones, se empleó el sacrificio masivo, pero el SARS-CoV-2 sigue circulando ampliamente entre ciervos de cola blanca en EE.UU. y Canadá. En este proceso, el virus adquiere mutaciones específicas que pueden resultar preocupantes en caso de saltar de nuevo a los humanos. Así mismo, la cocirculación del SARS-CoV-2 con otros coronavirus en animales podría favorecer la recombinación, dando lugar a virus híbridos con mayor virulencia o potencial de escape inmune. Por último, existe la posibilidad de que surja una nueva VoC a partir de los linajes actuales, pero que no la detectemos a tiempo debido a la escasa vigilancia genómica en varias regiones del mundo. Por eso, es necesario mejorar la vigilancia del SARS-CoV-2 para cubrir regiones del mundo en que se dispone de pocos datos genómicos, por ejemplo mediante el muestreo de viajeros.