Un punt feble en el paràsit de la malària

Un estudi liderat per ISGlobal, centre impulsat per la Fundació “la Caixa”, ha identificat una debilitat crucial en Plasmodium falciparum, el paràsit responsable de la majoria de les morts per malària. Les troballes, publicades a PLOS Pathogens, obren la porta al desenvolupament de nous tractaments antipalúdics que ataquin el paràsit sense ser tòxics per a les cèl·lules humanes.

La malària continua sent una de les principals causes de malaltia i mort arreu del món, especialment a l’Àfrica subsahariana. Davant l’augment de resistències als tractaments actuals, és urgent trobar noves formes més efectives de combatre el paràsit.

“El repte és que els paràsits Plasmodium que causen la malària són organismes eucariotes, com nosaltres (és a dir, comparteixen moltes vies metabòliques amb les nostres pròpies cèl·lules), la qual cosa dificulta trobar fàrmacs que siguin letals per a ells però segurs per als humans”, explica Luis Izquierdo, investigador d’ISGlobal i autor sènior de l’estudi.

En aquest treball, Izquierdo i el seu equip es van centrar en una via metabòlica de la qual depèn el paràsit, coneguda com la via de biosíntesi de hexosamines. Aquesta ruta metabòlica té un paper clau en la síntesi de molècules essencials anomenades glucosilfosfatidilinositol (GPI), que ancoren proteïnes crítiques a la superfície del paràsit i ajuden a mantenir-ne l'estructura.

Un pas metabòlic específic del paràsit

L’equip es va enfocar en un enzim anomenat PfGNA1, essencial per a aquesta via i estructuralment molt diferent del seu equivalent en humans. L’inactivació del gen PfGNA1 en el paràsit va provocar una pèrdua dràstica d’aquestes proteïnes d’ancoratge i una localització incorrecta de la proteïna de superfície del merozoït 1 (MSP1), que té un paper vital en la invasió dels glòbuls vermells. El desenvolupament del paràsit es va aturar en l’etapa final del seu cicle (fase de esquizont), impedint-ne la sortida dels glòbuls vermells i bloquejant així la infecció.

“Els nostres resultats confirmen el paper central d’aquesta via metabòlica per a la supervivència del paràsit i posen en relleu aquest pas enzimàtic com un punt crític de vulnerabilitat”, assenyala Maria Pía Alberione, primera autora de l’estudi. “El gran avantatge”, afegeix Izquierdo, “és que aquest enzim és molt diferent en humans: ha evolucionat de forma independent en paràsits com P. falciparum, la qual cosa ens dóna l’oportunitat de dissenyar fàrmacs que ataquin el paràsit sense afectar les cèl·lules humanes.”

Investigacions prèvies del grup d’Izquierdo ja havien demostrat que la mateixa via metabòlica i enzim també són fonamentals en un altre paràsit patogen, Toxoplasma gondii. Això reforça la idea que aquests patògens comparteixen un “taló d’Aquil·les” metabòlic comú, una debilitat que es pot aprofitar per desenvolupar tractaments nous i més segurs.

Referència

Alberione MP, Avalos-Padilla Y, Rangel GW et al. Hexosamine Biosynthesis Disruption Impairs GPI Production and Arrests Plasmodium falciparum Growth at Schizont Stages. Plos Pathogens. Doi: 10.1371/journal.ppat.1012832