Vacunes contra la malària: el problema de mesurar la seva eficàcia sense considerar quan i on

Comparar vacunes de diferents assaigs pot ser enganyós si no es té en compte el moment de la vacunació i la transmissió estacional.

Moltes malalties infeccioses es poden prevenir, total o parcialment, mitjançant més d’una vacuna en el mercat, per la qual cosa comparar aquestes opcions és una pràctica habitual. Tanmateix, dur a terme assajos comparatius directes és car i tot un repte logístic. Això fa que sovint es compari l’eficàcia de les vacunes estimada a partir de diferents assajos. Però, fins a quin punt són realment fiables aquestes comparacions entre assajos clínics? En un article d’opinió que hem publicat recentment a The Lancet Infectious Diseases, argumentem que aquest enfocament pot ser enganyós, especialment quan la transmissió de la malaltia en qüestió, com és el cas de la malària, no es produeix de manera constant durant tot l’any ni a tots els llocs de la mateixa manera.

Sovint es compara l’eficàcia de les vacunes estimada a partir de diferents assajos. Però, fins a quin punt són realment fiables aquestes comparacions entre assajos clínics?

Comparació de les dues vacunes aprovades contra la malària

En els darrers anys, l’Organització Mundial de la Salut (OMS) ha aprovat dues vacunes contra la malària: RTS,S/AS01E i R21/Matrix-M. Ambdues tenen com a objectiu la mateixa proteïna del paràsit de la malària, però estan formulades de manera lleugerament diferent. Han passat per assaigs de fase 3 a gran escala a l’Àfrica i han mostrat resultats prometedors:
• RTS,S: 55% d’eficàcia el primer any
• R21: 72% d’eficàcia el primer any

Llavors, és R21 clarament la millor vacuna amb més d’un 15% d’eficàcia? No necessàriament.
És cert que aquestes estimacions d’eficàcia venen amb intervals de confiança, però sovint es passa per alt que estan agregades per temps: bàsicament, es fa una mitjana del seu efecte, incloent tots els alts i baixos durant un any sencer o el temps que duri el seguiment. Però aquí està el detall: la malària no afecta de manera uniforme durant tot l’any, sinó que augmenta durant les estacions de pluges, quan els mosquits són més abundants. I, paral·lelament, la protecció de la vacuna tampoc es manté constant, sinó que va disminuint amb el temps.

El problema d’usar mitjanes per mesurar l’eficàcia de les vacunes

Imagina que vols avaluar l’eficàcia d’una jaqueta impermeable veient quant et mulles durant un any. Ara, suposa que aquest impermeable comença a deteriorar-se després d’uns mesos d’usar-lo. Si comences la prova al juliol, just a l’inici de la temporada de pluges, l’impermeable estarà nou quan més el necessitis. Però si la prova comença al gener, durant la temporada seca, quan arribin les pluges l’impermeable podria estar ja ple de forats. Tot i que l’impermeable seria el mateix, els resultats d’una avaluació anual serien molt diferents. Les vacunes contra la malària funcionen de manera similar: la seva protecció disminueix amb el temps, així que el fet que segueixin sent efectives a l’inici de la temporada de malària influeix significativament en la seva eficàcia total. I aquesta diferència no té a veure amb la vacuna en si, sinó amb el moment en què s’administra durant l’assaig.

El que va trobar la nostra anàlisi d’eficàcia de les vacunes RTS,S i R21

Vam examinar les dades dels assajos de RTS,S i R21 i vam fer simulacions per veure què passaria si les vacunacions s’haguessin fet en diferents èpoques de l’any.
Això és el que vam trobar:
• A regions d’Àfrica amb forta estacionalitat que van participar a l’assaig clínic com Burkina Faso, l’eficàcia de RTS,S podria variar fins a 20 punts percentuals depenent del mes de vacunació: del 46% al 66%.
• Per a R21, els llocs amb malària estacional van reportar una eficàcia més alta (75%) que aquells on la malària no és estacional (67%), principalment perquè la vacunació va estar millor sincronitzada amb els pics de malària.

Així, l’aparent superioritat de R21 en alguns casos no es deu necessàriament a una millor biologia, sinó en part a un millor moment de vacunació.

L’aparent superioritat de R21 en alguns casos no es deu necessàriament a una millor biologia, sinó en part a un millor moment de vacunació

Per què és clau considerar el moment en l’eficàcia de les vacunes

Aquests resultats tenen implicacions importants per a la manera com:

• Comparem vacunes avaluades en assaigs clínics diferents
• Comparem l’eficàcia d’una mateixa vacuna entre diferents subgrups poblacionals dins d’un mateix assaig, ja sigui entre regions geogràfiques diferents o segons el moment en què es va vacunar la gent, per exemple, abans o després d’un brot o la temporada alta de transmissió
• Interpretem de manera crítica els resultats dels assajos clínics

Si no tenim en compte la intensitat i com varia la transmissió de la malaltia durant el període de seguiment dels assajos, correm el risc de subestimar l’eficàcia d’una bona vacuna, o de sobreestimar la d’una que simplement es va administrar en un bon moment.

Cap a una millor estratègia d’avaluació i aplicació de vacunes

Proposem algunes solucions senzilles:
• Utilitzar estimacions de l’eficàcia de la vacuna específiques en funció del temps, en lloc de basar-se només en mitjanes anuals o en períodes prolongats.
• Posar en relleu la intensitat i les variacions en la transmissió, que es poden obtenir fàcilment de les dades dels grups de control en els assajos.
• Planificar l’administració de les vacunes segons les estacions, especialment quan l’eficàcia disminueix ràpidament.

Aquestes idees no es limiten a la malària; també són rellevants per a moltes altres vacunes, des de la de la grip fins a la de la COVID-19, on el moment de la vacunació i la disminució de la immunitat amb el pas del temps són factors clau.

La propera vegada que vegis una vacuna promocionada com a “60% efectiva”, pregunta’t no només pel tipus de vacuna i de població vacunada sinó també: efectiva quan i on?

Conclusió

En el cas de moltes malalties infeccioses, els resultats dels assajos de vacunes no depenen únicament del nivell de protecció que ofereixen, sinó també de la intensitat de la transmissió de la malaltia i com aquesta varia al llarg del temps. En prestar més atenció a com interactuen la disminució de la immunitat de la vacuna i la transmissió de la malaltia, podem fer comparacions més justes i assegurar-nos que les vacunes s’utilitzin quan més benefici puguin proporcionar. Així que la propera vegada que vegis una vacuna promocionada com a “60% efectiva”, pregunta’t no només pel tipus de vacuna i de població vacunada sinó també: efectiva quan i on? Aquesta pregunta podria ser més important del que pensàvem.

Referència

Macià, D., Pons-Salort, M., Moncunill, G., & Dobaño, C. (2025). The effect of disease transmission on time-aggregated treatment efficacy estimates: A critical analysis of factors influencing the RTS,S and R21 malaria vaccine phase 3 trials. The Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(25)00090-8