Entender mejor la dinámica del dengue: ¿cuánto dura la inmunidad?

La inmunidad al dengue podría no ser tan duradera como se pensaba, sino que disminuye con el tiempo. Es la conclusión de un estudio importante para el desarrollo de vacunas contra el dengue en zonas endémicas, es decir, donde esta enfermedad se da de forma habitual.

[Este texto ha sido escrito por Xavier Rodó, jefe del programa Clima y Salud de ISGlobal, y Leonardo López, investigador posdoctoral del mismo programa.]

El dengue sigue constituyendo un grave problema de salud pública en las regiones tropicales y se prevé que en los países templados también se convierta en un riesgo notable, ya que los mosquitos vectores se están expandiendo. La solución deseada para reducir significativamente la carga de la enfermedad sigue siendo conseguir una vacuna contra el dengue capaz de proteger por completo contra el riesgo de desarrollar una enfermedad clínica grave. Sin embargo, las vacunas que se están aplicando o ensayando actualmente resultan solo parcialmente eficaces.

En este contexto, un equipo investigador analizamos más de 20 años de datos sobre el dengue en la Polinesia Francesa y encontramos que la inmunidad al virus del dengue (DENV) puede ser imperfecta e incluso disminuir con el tiempo. De ahí que las vacunas parcialmente eficaces, si lo son contra los cuatro serotipos virales que causan la enfermedad, puedan tener un valor para la salud pública: podrían prevenir la disminución de la inmunidad y proteger contra la enfermedad grave en grupos de edad de riesgo previamente expuestos. En nuestro mundo posterior a la COVID-19, en el que se promueven vacunas parcialmente efectivas para proteger a las personas más vulnerables (de edad avanzada o con comorbilidades), debería considerarse el uso de estrategias similares para combatir el dengue.

El dengue: una epidèmia global explicada

Sospitosos habituals: 002 mosquit Aedes

La inmunidad específica al virus del dengue puede no ser de por vida

El virus del dengue está causado por cuatro serotipos virales diferentes (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4). Los cuatro tienen una envoltura o proteínas E similares, por lo que, durante la infección, la persona produce anticuerpos de reactividad cruzada (heterotípicos) contra todos los tipos de virus del dengue. Sin embargo, como los tipos de virus del dengue son inmunológicamente distintos, también inducen la producción de anticuerpos específicos para cada tipo (homotípicos).

Figura 1: Diferentes tipos de proteínas de la envoltura del DENV.

Cuando una persona vuelve a infectarse con el mismo tipo de virus del dengue, las células B de memoria reconocen al virus y comienzan a dividirse, dando lugar a la producción de nuevas células B que fabrican IgG homotípicas y células de memoria. Los anticuerpos pueden así eliminar el virus de forma tan rápida que la persona infectada apenas nota que esté enferma. Pero si la segunda infección es con un tipo de virus del dengue distinto del de la primera infección, el organismo reacciona primero fabricando anticuerpos heterotípicos contra antígenos de reacción cruzada con el primer tipo de virus. Este proceso se denomina "pecado antigénico original". Las células B de memoria son responsables de la producción de estos anticuerpos heterotípicos. Las células B vírgenes también producirán anticuerpos homotípicos contra el tipo de virus del dengue infectante durante esta segunda exposición.

Sin embargo, un problema importante es que esta vía no se cumple al 100% en todos los casos y puede que no siempre se produzca una inmunidad específica contra el serotipo de por vida tras la infección por el virus del dengue. Además, se desconoce el verdadero alcance de este efecto. No solo los serotipos del virus del dengue no están tan segregados inmunológicamente como se pensaba, sino que la inmunidad esterilizante específica del serotipo puede no seguir siempre a la infección.

Polinesia francesa. Foto: PxHere.

Considerar la disminución de la inmunidad para explicar mejor la dinámica del dengue

Un análisis de más de 20 años de epidemias monotípicas en las islas aisladas de la Polinesia Francesa nos ha revelado que, si bien el riesgo de infección sintomática por dengue se ajustaba a los paradigmas clásicos de inmunidad homotípica y mayor riesgo de enfermedad en infecciones secundarias heterotípicas, tener en cuenta la inmunidad decreciente mejoraba la capacidad de los modelos epidemiológicos para captar la dinámica epidémica observada. Esto no solo demuestra que incorporar la inmunidad decreciente en modelos basados en la población puede revelar facetas esenciales de la respuesta inmunitaria a la infección natural por el virus del dengue, sino que también tiene importantes ramificaciones para el desarrollo y la aplicación de vacunas en zonas endémicas de dengue.

A diferencia de otros entornos endémicos, la Polinesia Francesa, un grupo aislado de islas del Pacífico Sur (Véase la Figura 2), ha registrado 15 epidemias de dengue monoserotípico de los cuatro serotipos desde 1944 y ha ofrecido un entorno epidemiológico más sencillo, pero también único, para examinar la inmunoepidemiología del dengue. A partir de nuestra base de datos de 35 años de casos geolocalizados confirmados por laboratorio con edad y sexo (1979-2014), se produjeron siete epidemias monotípicas y una multitípica, seguidas en su mayor parte por largos periodos de transmisión interepidémica de bajo nivel (Ver panel B de la Figura 2). Mediante el análisis de epidemias consecutivas durante este periodo de 35 años y la implementación de modelos dinámicos novedosos, nuestro trabajo ha evaluado las pruebas que respaldan los paradigmas clásicos del dengue, ha valorado la importancia epidemiológica de las infecciones asintomáticas y ha abordado el papel de la disminución de la inmunidad homotípica.

Figura 2: Distribución por edades (A), series temporales de cepas del virus del dengue o DENV (B) y conexiones entre islas (C).

Qué aportamos a la investigación sobre el dengue

Nuestro trabajo sugiere que incorporar parámetros de pérdida de inmunidad a un modelo clásico basado en la población, mejora significativamente la modelización de perfiles epidemiológicos. En particular, incluir parámetros asintomáticos y de resusceptibilidad puede revelar características inmunológicas fundamentales de las respuestas a la infección. Pueden ofrecer una alternativa sólida para caracterizar el amplio panorama epidemiológico del dengue cuando se carece de datos serológicos, y siempre que los datos disponibles no proporcionen información clara sobre la protección y la sensibilidad a la variación viral.