La malària és una malaltia prevenible i tractable que, tanmateix, continua causant un nombre inacceptable de morts cada any, principalment entre els infants petits. El paràsit protozou Plasmodium falciparum causa la gran majoria dels casos i morts per malària. Investiguem aquest paràsit amb la ferma convicció que una comprensió més profunda de la seva biologia contribuirà al desenvolupament de noves eines de salut pública per combatre la devastadora malaltia que provoca.
El nostre equip investiga la regulació de l’expressió gènica en P. falciparum (és a dir, com utilitza els seus gens el paràsit), amb especial atenció a les respostes transcripcionals adaptatives i els processos epigenètics. La regulació epigenètica de l’expressió gènica en els paràsits de la malària està vinculada a l’heterocromatina (un tipus de cromatina repressiva). Els gens regulats per l’heterocromatina s’expressen de manera clonalment variable (és a dir, diferents paràsits individuals expressen aquests gens de manera diferent). Aquests gens tenen un paper fonamental en l’adaptació de les poblacions de paràsits als canvis en el seu entorn.
Combinem enfocaments a escala genòmica amb estudis de gens específics que controlen processos importants de la biologia del paràsit. Entre aquests, ens interessen especialment els gens que regulen la conversió sexual i la resposta al xoc tèrmic. La conversió sexual determina l’equilibri entre la replicació asexual en l’hoste, associada a la malaltia, i la conversió en formes sexuals (gametòcits), necessàries per a la transmissió de la malària. La resposta al xoc tèrmic permet al paràsit sobreviure a temperatures febrils, que constitueixen el símptoma clínic més característic de la malària.
També desenvolupem nous mètodes bioinformàtics per a l’anàlisi diferencial de l’expressió gènica en un organisme els gens del qual mostren patrons d’expressió cíclics.
Línies de recerca
- Caracterització dels mecanismes transcripcionals que controlen la conversió sexual en Plasmodium falciparum: Els paràsits de la malària experimenten cicles repetits de multiplicació asexual a la sang dels seus hostes vertebrats, però la transmissió a un altre hoste a través d’un mosquit vector requereix que alguns paràsits es converteixin en formes sexuals anomenades gametòcits. El nostre equip i altres grups vam identificar ap2-g com el regulador principal que controla el canvi del creixement asexual al desenvolupament sexual. L’expressió de ap2-g està silenciada epigenèticament per l’heterocromatina en els paràsits asexuals i s’activa únicament en els paràsits que es converteixen en formes sexuals. Recentment hem descobert el mecanisme regulador que actua aigües amunt i desencadena l’activació de ap2-g en resposta a l’estrès, que implica el factor de transcripció AP2-HS i un complex circuit regulador al locus gdv1. A més, hem identificat vies alternatives per a la conversió sexual i hem desenvolupat un sistema induïble per aconseguir una conversió sexual massiva, que permet la caracterització multiómica de les primeres etapes sexuals. Actualment caracteritzem els passos inicials de la conversió sexual induïda per l’entorn a escala unicel·lular i investiguem els mecanismes mitjançant els quals AP2-HS regula els gens implicats en la conversió sexual.
- La resposta al xoc tèrmic de la malària: Recentment hem descrit un factor de transcripció ApiAP2, que hem anomenat AP2-HS, que és el regulador principal de la resposta protectora al xoc tèrmic. Pel que sabem, aquesta és la primera identificació d’un factor de transcripció de la malària que activa una resposta transcripcional dirigida davant de canvis ambientals. Cal destacar que la febre és el símptoma clínic més característic de la malària, de manera que els paràsits estan exposats sovint a temperatures febrils a les quals s’han d’adaptar per sobreviure. Hem identificat les dianes d’AP2-HS i n’hem determinat el mecanisme bàsic d’acció. També hem definit les condicions d’estrès tèrmic i no tèrmic que activen la resposta al xoc tèrmic dependent d’AP2-HS. Actualment investiguem altres aspectes mecanístics de com AP2-HS regula els seus gens diana, inclòs el paper dels diferents dominis d’AP2-HS.
- Plasmodium falciparum i l’heterocromatina: Recentment hem demostrat que el paràsit de la malària P. falciparum regula a escala epigenètica l’expressió de nombrosos gens que participen en interaccions importants entre l’hoste i el paràsit (gens amb expressió clonalment variable). Els canvis espontanis en l’expressió d’aquests gens permeten l’adaptació del paràsit a condicions fluctuants mitjançant estratègies de diversificació del risc (bet-hedging). Recentment hem definit les transicions entre heterocromatina i eucromatina que sustenten la regulació epigenètica d’aquests gens i hem obtingut informació sobre els determinants de seqüència que estableixen on es forma l’heterocromatina en el genoma. Combinem enfocaments bioquímics, epigenòmics i genètics per investigar altres aspectes de la biologia de l’heterocromatina en els paràsits de la malària.
Amb el suport de:
