Nuevas evidencias sitúan la duración de los anticuerpos como pieza clave para mejorar la vacuna RTS,S frente a la malaria

Las vacunas de última generación frente a la malaria, basadas en la proteína circumsporozoítica (CSP), deberían priorizar una inmunidad duradera. Un estudio liderado por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), impulsado por la Fundación ”la Caixa”, indica que este objetivo podría alcanzarse potenciando los anticuerpos dirigidos contra la región C-terminal (Cterm), tradicionalmente menos estudiada en los análisis de inmunogenicidad. El trabajo, realizado en el marco de un ensayo clínico de fase 3 de la vacuna RTS,S en varios países de África subsahariana, se ha publicado en The Lancet Infectious Diseases.

RTS,S/AS01 es la primera vacuna frente a la malaria recomendada por la Organización Mundial de la Salud; posteriormente se desarrolló R21/Matrix-M, basada en el mismo antígeno. Ambas se dirigen contra la proteína CSP, presente en la superficie del parásito. Ya se han implementado en los planes de vacunación de muchos países africanos, pues ayudan a prevenir casos graves de malaria y a disminuir la mortalidad. Concretamente, se administran a partir de los cinco meses de edad en zonas del África subsahariana con transmisión moderada o alta de Plasmodium falciparum, la especie del parásito de la malaria más prevalente en el continente.

Al incluir fragmentos de la proteína CSP, las vacunas inducen la producción de anticuerpos o inmunoglobulinas G (IgG) específicas, que “entrenan” al sistema inmunitario para reconocer y neutralizar el parásito en exposiciones posteriores. Hasta ahora, la protección por la vacuna RTS,S se ha atribuido principalmente a la respuesta de las IgG contra una zona específica –epítopo– de la proteína CSP: las repeticiones NANP inmunodominantes, una secuencia específica de aminoácidos que se repite (Asparagina-Alanina-Asparagina-Prolina). Son inmunodominantes  porque son las “favoritas” del sistema inmune; al ser las más accesibles y expuestas, son fácilmente identificables por los linfocitos B, claves para la producción de anticuerpos. En cambio, la región C-terminal de la proteína ha sido menos explorada. Esta región es reconocida por linfocitos T, que contribuyen a la activación de los linfocitos B.

La vacuna RTS,S, un gran avance pero con eficacia moderada

Pese a que la vacuna RTS,S ha supuesto un hito en la prevención de la malaria, su eficacia es moderada y tiende a disminuir con el tiempo. La administración de una dosis de refuerzo ha demostrado mejorar la protección, pero sólo parcialmente, lo que subraya la necesidad de seguir optimizando la duración de la inmunidad.

“Como estudio auxiliar al ensayo de fase III de la vacuna RTS,S, incluimos a 1.292 niños de seis regiones africanas donde la malaria es endémica, si bien la intensidad de transmisión varía entre países y regiones”, explica Maria Lara-Escandell, coautora del estudio e investigadora en ISGlobal. “A diferencia de otros estudios centrados en la respuesta máxima frente a las repeticiones NANP, evaluamos los niveles de IgG tanto frente a NANP como a Cterm, además de contra la proteína CSP completa, y analizamos si tanto la magnitud como la persistencia de esta respuesta inmunitaria se asociaban con la protección frente a la malaria”.

Poniendo el foco en una región más olvidada de la proteína CSP

El estudio mostró que la dosis de refuerzo potencia preferentemente las IgG específicas de Cterm y solo de forma modesta las dirigidas a NANP. Además, las IgG frente a Cterm mostraron mayor durabilidad tanto tras la vacunación primaria como después de la dosis de refuerzo. La persistencia de estos anticuerpos —más que el título máximo alcanzado en el pico de respuesta— se asoció con una mayor protección frente a la malaria. “Nuestros resultados demuestran que la durabilidad de los anticuerpos es un correlato más sólido de protección que su magnitud máxima”, explica Lina Sánchez, coautora del estudio e investigadora en ISGlobal. “Además, las IgG específicas de Cterm podrían asociarse de forma independiente a las IgG de NANP con un menor riesgo de malaria tras la vacunación primaria”.

La prioridad: una inmunidad sostenida

Estos hallazgos subrayan la importancia de evaluar los anticuerpos frente a distintos epítopos y, especialmente, su persistencia en el tiempo.

“Al demostrar el refuerzo preferencial y la mayor persistencia de las respuestas frente a Cterm, este estudio afina los biomarcadores actuales de protección y aporta orientación práctica para el diseño de vacunas basadas en CSP”, concluye Carlota Dobaño, jefa del Grupo de Inmunología de la Malaria en ISGlobal y co-coordinadora del estudio. “Estas estrategias deberían priorizar una inmunidad humoral más amplia y sostenida, en lugar de respuestas máximas pero transitorias”, añade Gemma Moncunill, también jefa del Grupo de Inmunología de la Malaria en ISGlobal y co-coordinadora del estudio.

Referencia
Lara-Escandell M, Sánchez L, Macià D, et al. Duration and association with protection of NANP-repeat-specific and C-terminus-specific anti-circumsporozoite protein IgG responses following RTS,S/AS01E vaccination: an observational ancillary immunological study of a phase 3 clinical trial. Lancet Infect Dis. 2026; published online April 21. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(26)00081-2