Vacunas contra la malaria: el problema de medir su eficacia sin considerar el cuándo y el dónde

Comparar vacunas con ensayos distintos puede ser engañoso si no se considera el momento de la vacunación y la transmisión estacional de la enfermedad.

Muchas enfermedades infecciosas pueden prevenirse, total o parcialmente, mediante más de una vacuna que hay en el mercado, por lo que comparar estas opciones es una práctica habitual. Sin embargo, realizar ensayos comparativos directos es caro y todo un reto logístico. Ello lleva a que, a menudo, se compare la eficacia de las vacunas a partir de diferentes ensayos. Pero, ¿hasta qué punto son realmente fiables estas comparaciones entre ensayos? En un artículo de opinión que hemos publicado recientemente en The Lancet Infectious Diseases argumentamos que este enfoque puede ser engañoso, especialmente cuando la transmisión de la enfermedad en cuestión, como en el caso de la malaria, no ocurre de manera constante durante todo el año ni en todos los lugares de la misma forma.

A menudo se compara la eficacia de las vacunas a partir de diferentes ensayos. Pero, ¿hasta qué punto son realmente fiables estas comparaciones entre ensayos?

Comparación de las dos vacunas aprobadas contra la malaria

En los últimos años, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha aprobado dos vacunas contra la malaria: RTS,S/AS01E y R21/Matrix-M. Ambas tienen como objetivo la misma proteína del parásito de la malaria, pero están formuladas de manera ligeramente diferente. Ambas han pasado por ensayos de fase 3 a gran escala en África y han mostrado resultados prometedores:
• RTS,S: 55% de eficacia en el primer año
• R21: 72% de eficacia en el primer año

Entonces, ¿es R21 claramente la mejor vacuna por más de un 15% de eficacia? No necesariamente.
Claro, estas estimaciones de eficacia de las vacunas vienen con intervalos de confianza, pero lo que a menudo se pasa por alto es que están agregadas por tiempo: básicamente, se promedia su efecto durante todo un año o el tiempo que dure el seguimiento. Pero aquí está el detalle: la malaria no impacta de manera uniforme durante todo el año, sino que lo hace en mayor medida durante las estaciones lluviosas, cuando los mosquitos están por todas partes. Y, en paralelo, la protección de la vacuna tampoco se mantiene constante, sino que disminuye con el tiempo.

El problema de usar promedios para medir la eficacia de las vacunas

Imagina que quieres evaluar la eficacia de una chaqueta impermeable viendo cuánto te mojas durante un año. Ahora, supón que ese impermeable empieza a deteriorarse cuando llevas unos meses usándolo. Si comienzas la prueba en julio, justo al inicio de la temporada de lluvias, el impermeable estará nuevo cuando más lo necesites. Pero si la prueba empieza en enero, durante la temporada seca, para cuando lleguen las lluvias el impermeable podría estar ya lleno de agujeros. Aunque el impermeable sea el mismo, los resultados de una evaluación anual serían muy diferentes. Las vacunas contra la malaria funcionan de manera similar: su protección disminuye con el tiempo, por lo que el hecho de que sigan siendo efectivas al inicio de la temporada de malaria influye significativamente en su eficacia total. Y esa diferencia no tiene que ver con la vacuna en sí, sino con el momento en que se administró la vacuna durante el ensayo.

Lo que encontró nuestro análisis de eficacia de las vacunas RTS,S y R21

Examinamos los datos de los ensayos de RTS,S y R21 y realizamos simulaciones para ver qué sucedería si las vacunaciones se hubieran realizado en diferentes épocas del año.
Esto es lo que encontramos:
• En regiones de África que participaron en el ensayo clínico con mucha estacionalidad como Burkina Faso, la eficacia de RTS,S podría variar hasta 20 puntos porcentuales dependiendo del mes de la vacunación: del 46% al 66%.
• Para R21, los lugares con malaria estacional reportaron una mayor eficacia (75%) que aquellos donde la malaria no es estacional (67%), principalmente porque la vacunación estuvo mejor sincronizada con los picos de malaria.

Así que la aparente superioridad de R21 en algunos casos no se debe necesariamente a una mejor biología, sino en parte a un mejor momento de vacunación.

La aparente superioridad de R21 en algunos casos no se debe necesariamente a una mejor biología, sino en parte a un mejor momento de vacunación

Por qué es clave considerar el momento en la eficacia de las vacunas

Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la forma en que:

• Comparamos vacunas evaluadas en ensayos clínicos diferentes
• Comparamos la eficacia de una misma vacuna entre distintos subgrupos poblacionales dentro de un mismo ensayo, ya sea entre regiones geográficas distintas o según el momento en que fueron vacunadas las personas, por ejemplo, antes o después de un brote o de la temporada alta de transmisión
• Interpretamos de forma crítica los resultados de los ensayos clínicos

Si no tenemos en cuenta la intensidad y cómo varía la transmisión de la enfermedad durante el período de seguimiento de los ensayos, corremos el riesgo de subestimar la eficacia de una buena vacuna, o de sobrestimar la de una que simplemente se administró en un buen momento.

Hacia una mejor estrategia de evaluación y aplicación de vacunas

Proponemos algunas soluciones sencillas:
• Usar estimaciones de la eficacia de la vacuna específicas según el tiempo, en lugar de basarse solo en promedios anuales o en períodos prolongados.
• Destacar la intensidad y las variaciones en la transmisión, que se pueden obtener fácilmente de los datos de los grupos de control en los ensayos.
• Planificar la administración de las vacunas según las estaciones, especialmente cuando su eficacia disminuye rápidamente.

Estas ideas no se limitan a la malaria: también son relevantes para muchas otras vacunas, desde la de la gripe hasta la de la COVID-19, donde el momento de la vacunación y la disminución de la inmunidad con el paso del tiempo son factores clave.

La próxima vez que veas una vacuna promocionada como "60% efectiva", pregúntate no sólo por el tipo de vacuna y de población vacunada sino también: ¿efectiva cuándo y dónde?

Conclusión

En el caso de muchas enfermedades infecciosas, los resultados de los ensayos de vacunas no dependen únicamente del nivel de protección que ofrecen, sino también de la intensidad de la transmisión de la enfermedad y cómo varía a lo largo del tiempo. Al prestar más atención a cómo interactúan la disminución de la inmunidad de la vacuna y la transmisión de la enfermedad, podemos hacer comparaciones más justas y asegurarnos de que las vacunas se utilicen cuando más beneficio puedan proporcionar. Así que la próxima vez que veas una vacuna promocionada como "60% efectiva", pregúntate no sólo por el tipo de vacuna y población vacunada sino también: ¿efectiva cuándo y dónde? Esa pregunta podría ser más importante de lo que pensábamos.

Referencia

Macià, D., Pons-Salort, M., Moncunill, G., & Dobaño, C. (2025). The effect of disease transmission on time-aggregated treatment efficacy estimates: A critical analysis of factors influencing the RTS,S and R21 malaria vaccine phase 3 trials. The Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(25)00090-8