La malaria es una enfermedad prevenible y tratable que, sin embargo, sigue causando un número inaceptable de muertes cada año, principalmente entre los niños pequeños. El parásito protozoo Plasmodium falciparum causa la gran mayoría de los casos y muertes por malaria. Investigamos este parásito con la firme convicción de que una comprensión más profunda de su biología contribuirá al desarrollo de nuevas herramientas de salud pública para combatir la devastadora enfermedad que provoca.
Nuestro equipo investiga la regulación de la expresión génica en P. falciparum (es decir, cómo utiliza el parásito sus genes), con especial atención a las respuestas transcripcionales adaptativas y los procesos epigenéticos. La regulación epigenética de la expresión génica en los parásitos de la malaria está vinculada a la heterocromatina (un tipo de cromatina represiva). Los genes regulados por la heterocromatina se expresan de manera clonalmente variable (es decir, distintos parásitos individuales expresan estos genes de forma diferente). Estos genes desempeñan un papel fundamental en la adaptación de las poblaciones de parásitos a los cambios en su entorno.
Combinamos enfoques a escala genómica con estudios de genes específicos que controlan procesos importantes de la biología del parásito. Entre ellos, nos interesan especialmente los genes que regulan la conversión sexual y la respuesta al choque térmico. La conversión sexual determina el equilibrio entre la replicación asexual en el huésped, asociada a la enfermedad, y la conversión en formas sexuales (gametocitos), necesarias para la transmisión de la malaria. La respuesta al choque térmico permite al parásito sobrevivir a temperaturas febriles, que constituyen el síntoma clínico más característico de la malaria.
También desarrollamos nuevos métodos bioinformáticos para el análisis diferencial de la expresión génica en un organismo cuyos genes muestran patrones de expresión cíclicos.
Líneas de investigación
- Caracterización de los mecanismos transcripcionales que controlan la conversión sexual en Plasmodium falciparum: Los parásitos de la malaria experimentan ciclos repetidos de multiplicación asexual en la sangre de sus huéspedes vertebrados, pero la transmisión a otro huésped a través de un mosquito vector requiere que algunos parásitos se conviertan en formas sexuales denominadas gametocitos. Nuestro equipo y otros grupos identificamos ap2-g como el regulador maestro que controla el cambio del crecimiento asexual al desarrollo sexual. La expresión de ap2-g está silenciada epigenéticamente por la heterocromatina en los parásitos asexuales y se activa únicamente en los parásitos que se convierten en formas sexuales. Recientemente descubrimos el mecanismo regulador que actúa aguas arriba y desencadena la activación de ap2-g en respuesta al estrés, que implica al factor de transcripción AP2-HS y un complejo circuito regulador en el locus gdv1. Además, identificamos vías alternativas para la conversión sexual y desarrollamos un sistema inducible para lograr una conversión sexual masiva, lo que permite la caracterización multiómica de las primeras etapas sexuales. Actualmente caracterizamos los pasos iniciales de la conversión sexual inducida por el entorno a nivel unicelular e investigamos los mecanismos mediante los cuales AP2-HS regula los genes implicados en la conversión sexual.
- La respuesta al choque térmico de la malaria: Recientemente describimos un factor de transcripción ApiAP2, al que denominamos AP2-HS, que es el regulador maestro de la respuesta protectora al choque térmico. Hasta donde sabemos, esta es la primera identificación de un factor de transcripción de la malaria que activa una respuesta transcripcional dirigida frente a cambios ambientales. Cabe destacar que la fiebre es el síntoma clínico más característico de la malaria, por lo que los parásitos están expuestos con frecuencia a temperaturas febriles a las que deben adaptarse para sobrevivir. Hemos identificado las dianas de AP2-HS y determinado su mecanismo básico de acción. También hemos definido las condiciones de estrés térmico y no térmico que activan la respuesta al choque térmico dependiente de AP2-HS. Actualmente investigamos otros aspectos mecanísticos de cómo AP2-HS regula sus genes diana, incluido el papel de los distintos dominios de AP2-HS.
- Plasmodium falciparum y la heterocromatina: Recientemente demostramos que el parásito de la malaria P. falciparum regula a nivel epigenético la expresión de numerosos genes que participan en interacciones importantes entre el huésped y el parásito (genes con expresión clonalmente variable). Los cambios espontáneos en la expresión de estos genes permiten la adaptación del parásito a condiciones fluctuantes mediante estrategias de diversificación de riesgos (bet-hedging). Recientemente definimos las transiciones entre heterocromatina y eucromatina que subyacen a la regulación epigenética de estos genes y obtuvimos información sobre los determinantes de secuencia que establecen dónde se forma la heterocromatina en el genoma. Combinamos enfoques bioquímicos, epigenómicos y genéticos para investigar otros aspectos de la biología de la heterocromatina en los parásitos de la malaria.
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