GlycoTargets

Duración

01/09/2024 - 31/08/2026

Coordinador

Luis Izquierdo Lázaro

Financiadores

Ministerio de Ciencia e Innovación - Agencia Estatal de Investigación

La malaria es un grave problema de salud global que causa la muerte de más de 600.000 personas al año —principalmente niños menores de cinco años y mujeres embarazadas en el África subsahariana—, siendo el parásito Plasmodium falciparum la especie causante de la forma más grave de la enfermedad y la responsable del mayor número de muertes.

Cabe señalar que la malaria es una enfermedad prevenible y curable, y las terapias combinadas con artemisinina son una de las principales herramientas para su control. Sin embargo, la extraordinaria plasticidad metabólica de P. falciparum hace que el parásito sea propenso a desarrollar resistencias a todos y cada uno de los tratamientos descubiertos. De hecho, la resistencia a la artemisinina está comenzando a aparecer en la subregión del Gran Mekong, lo que subraya la urgente necesidad de desarrollar nuevas herramientas y terapias para combatir la enfermedad.

Resultados recientes del grupo de Glicobiología y biología del parásito de la malaria y de otros grupos de investigación confirman que los glicoconjugados desempeñan papeles fundamentales para el desarrollo de P. falciparum. De hecho, el parásito parece ser especialmente sensible a la alteración de estos mecanismos de glicosilación, según datos de diversas fuentes. Nuestra hipótesis es que ciertas vías de glicosilación, a saber, la vía de biosíntesis de las hexosaminas (HBP), la biosíntesis de glicosilfosfatidilinositol (GPI) y la N-glicosilación, podrían ser excelentes objetivos no explorados para idear nuevas estrategias que detengan el crecimiento del parásito.

La HBP es una vía lateral de la glucólisis que genera Uridina di-fosfato-N-acetilglucosamina (UDP- GlcNAc), un azúcar nucleótido esencial en el desarrollo del parásito asexual e implicado en la biosíntesis de anclas GPI y N-glicanos. Las GPI son la forma más prominente de glicosilación de proteínas en P. falciparum y anclan proteínas esenciales a la superficie del parásito a lo largo de las diferentes etapas de su ciclo vital. Por último, la N-glicosilación es un proceso esencial en la mayoría de los eucariotas que tiene lugar en el retículo endoplasmático y que modula el plegamiento, la estabilidad, el tráfico y la función de las proteínas expresadas en la vía secretora.

Nuestros resultados recientes indican que la N-glicosilación es activa y esencial para la supervivencia de P. falciparum en sus estadios asexuales intraeritrocíticos. Sorprendentemente, los parásitos con una N-glicosilación alterada muestran un peculiar fenotipo de "delayed death" (muerte retardada), en el que no dejan de replicarse hasta el segundo ciclo tras la alteración. En particular, la "delayed death" se ha descrito anteriormente en P. falciparum en relación con inhibidores dirigidos al apicoplasto. La inesperada relación entre N-glicosilación y "delayed death" plantea nuevas e interesantes cuestiones que merecen una exploración en profundidad debido a su importancia para la biología y la supervivencia del parásito.

En esta propuesta, mediante el cribado virtual basado en predicciones de estructuras 3D y la ingeniería genética mediada por CRISPR-Cas9, validaremos química y genéticamente las tres vías mencionadas como dianas farmacológicas para el diseño de nuevos agentes antimaláricos. Proponemos centrarnos en la identificación de nuevos compuestos capaces de detener el crecimiento del parásito mediante la inhibición de estas vías. En resumen, seguiremos un enfoque de investigación básica con el objetivo de identificar moléculas muy necesarias capaces de eliminar al parásito de la malaria a través de nuevos mecanismos de acción.

Financiación total

247.500,00 €

Financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación - Agencia Estatal De Investigación. Referencia: PID2022-137031OB-I00 Convocatoria: Proyectos de Generación de Conocimiento.